Mevalonatkinase-Mangel (MKD)  ist ein Zustand, der durch wiederkehrende Fieber-Episoden gekennzeichnet ist, die typischerweise im Kindesalter beginnen. Jede Episode von Fieber dauert etwa 3 bis 6 Tage, und die Häufigkeit der Episoden variiert zwischen den betroffenen Personen. In der Kindheit scheinen die Fieber häufiger zu sein, sie treten bis zu 25 Mal im Jahr auf, aber mit zunehmendem Alter treten die Episoden seltener auf.

Ein Mevalonatkinase-Mangel weist zusätzliche Anzeichen und Symptome auf, und der Schweregrad hängt von der Art der Erkrankung ab. Es gibt zwei Arten von Mevalonatkinase-Mangel : einen weniger schweren Typ mit der Bezeichnung Hyperimmunoglobulinämie D-Syndrom (HIDS) und einen schwereren Typ mit der Bezeichnung Mevalonic Aciduria (MVA).

Während Fieberepisoden, Menschen mit HIDS haben in der Regel eine Vergrößerung der Lymphknoten Knoten(Lymphadenopathie), Bauchschmerzen, Gelenkschmerzen, Durchfall, Hautausschläge und Kopfschmerzen. Gelegentlich haben sie schmerzhafte Wunden, sogenannte Aphthen, um den Mund. Bei Frauen können diese auch um die Vagina auftreten.

In seltenen Fällen entwickeln Menschen mit HIDS eine Ansammlung von Eiweißablagerungen (Amyloidose) in den Nieren, die zu Nierenversagen führen können.

Fieberanfälle bei Menschen mit HIDS können durch Impfungen, Operationen, Verletzungen oder Stress ausgelöst werden. Die meisten Menschen mit HIDS haben ungewöhnlich hohe Spiegel an Proteinen des Immunsystems, die als Immunglobulin D (IgD) und Immunglobulin A  (IgA) bezeichnet werden im Blut. Es ist unklar, warum manche Menschen mit HIDS einen hohen IgD- und IgA-Spiegel haben und manche nicht.

Erhöhte Spiegel dieser Immunglobuline scheinen keine Anzeichen oder Symptome zu verursachen. Menschen mit HIDS haben keine Anzeichen und Symptome für den Zustand zwischen den Fieberepisoden und haben normalerweise eine normale Lebenserwartung.

Menschen mit MVA haben zu jeder Zeit Anzeichen und Symptome der Erkrankung, nicht nur während Fiebererscheinungen. Betroffene Kinder haben Entwicklungsverzögerungen, Probleme mit Bewegung und Gleichgewicht (Ataxie), wiederkehrende Anfälle (Epilepsie), fortschreitende Sehstörungen und das Versagen, an Gewicht zuzunehmen und mit der erwarteten Geschwindigkeit zu wachsen (Gedeihstörung). Menschen mit MVA haben normalerweise einen ungewöhnlich kleinen, länglichen Kopf. In der Kindheit oder Jugend können betroffene Personen Augenprobleme entwickeln, wie z. B. eine Entzündung des Auges (Uveitis), einen blauen Farbton im weißen Teil des Auges (blaue Sklera), eine als Retinitis pigmentosa bezeichnete Augenerkrankung , die einen Sehverlust verursacht, oder eine Trübung von die Linse des Auges ( Katarakte).

 Betroffene Erwachsene können Kleinwuchs haben und später im Leben Muskelschwäche (Myopathie) entwickeln. Während Fieber-Episoden können Menschen mit MVA eine vergrößerte Leber und Milz (Hepatosplenomegalie), Lymphadenopathie, Bauchschmerzen, Durchfall und Hautausschläge haben. Kinder mit MVA, die von mehreren Problemen schwer betroffen sind, leben möglicherweise erst in der frühen Kindheit. Leicht betroffene Personen können eine normale Lebenserwartung haben.

Mutationen im MVK- Gen verursachen einen Mevalonatkinasemangel . Das MVK- Gen liefert Anweisungen zur Herstellung des Mevalonatkinaseenzyms.

Dieses Enzym ist an der Produktion von Cholesterin beteiligt, das später in Steroidhormone und Gallensäuren umgewandelt wird. steroid Hormonewerden für eine normale Entwicklung und Fortpflanzung benötigt, und Gallensäuren werden zur Verdauung von Fetten verwendet. Mevalonatkinase hilft auch bei der Produktion anderer Substanzen, die für bestimmte Zellfunktionen notwendig sind, wie Zellwachstum, Zellreifung (Differenzierung), Bildung des Zellstrukturgerüsts (Zytoskelett), Genaktivität (Expression) sowie Proteinproduktion und -modifikation.

Die meisten MVK -Genmutationen, die einen Mevalonatkinase-Mangel verursachen, führen zu einem Enzym, das instabil und gefaltet ist in eine falsche dreidimensionale Form, was zu einer Verringerung der Mevalonatkinase-Enzymaktivität führt. Trotz dieses Mangels (Mangels) an Mevalonatkinase-Aktivität weisen Menschen mit Mevalonatkinase-Mangel typischerweise eine normale Produktion von Cholesterin, Steroidhormonen und Gallensäuren auf.

Es ist unklar, wie ein Mangel an Mevalonatkinase-Aktivität die Anzeichen und Symptome dieser Erkrankung verursacht. Einige Forscher glauben, dass die Merkmale auf eine Anreicherung von Mevalonsäure zurückzuführen sind, der Substanz, auf die die Mevalonatkinase normalerweise einwirkt. Andere Forscher glauben, dass ein Mangel an Substanzen, die aus Mevalonsäure hergestellt werden, wie jene Substanzen, die für bestimmte Zellfunktionen notwendig sind, die Fieberepisoden und andere Merkmale dieser Erkrankung verursacht.

Der Schweregrad des Enzymmangels bestimmt den Schweregrad der Erkrankung. Menschen, die ungefähr 1 bis 20 Prozent der normalen Mevalonatkinase-Aktivität aufweisen, entwickeln typischerweise HIDS. Personen, die weniger als 1 Prozent der normalen Enzymaktivität aufweisen, entwickeln normalerweise eine MVA.

Behandlung

Es gibt keine Behandlung für MKD. Die Entzündung und die anderen Auswirkungen können jedoch bis zu einem gewissen Grad verringert werden.

• IL-1-Targeting-Medikamente können verwendet werden, um die Auswirkungen der Störung zu reduzieren. Anakinra ist ein Antagonist der IL-1-Rezeptoren. Anakinra bindet den IL-1-Rezeptor und verhindert so die Wirkung von IL-1α und IL-1β. Es wurde nachgewiesen, dass es die klinische und biochemische Entzündung bei MKD reduziert. Es kann die Häufigkeit sowie die Schwere von Entzündungsattacken bei täglicher Anwendung wirksam verringern. Nachteile bei der Verwendung dieses Arzneimittels sind das Auftreten einer schmerzhaften Reaktion an der Injektionsstelle, und da das Arzneimittel in naher Zukunft abgesetzt wird, beginnen die fieberhaften Anfälle. (Untersucht bei einem 12-jährigen Patienten).

• Canakinumab ist ein lang wirkender monoklonaler Antikörper, der gegen IL-1β gerichtet ist und sich in Fallberichten und Beobachtungsfallreihen als wirksam bei der Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrads bei Patienten mit leichter und schwerer MKD erwiesen hat. Es reduziert die physiologischen Wirkungen, aber der biochemische Parameter bleibt weiterhin erhöht (Galeotti et al. Zeigten, dass es wirksamer ist als Anakinra-berücksichtigte 6 Patienten mit MKD).

• Eine Anti-TNF-Therapie mag bei MKD wirksam sein, aber die Wirkung ist größtenteils partiell, und Therapieversagen und klinische Verschlechterung wurden häufig bei Patienten unter Infliximab oder Etanercept beschrieben . Eine vorteilhafte Wirkung des humanen monoklonalen Anti-TNF & agr; -Antikörpers Adalimumab wurde bei einer kleinen Anzahl von MKD-Patienten beobachtet.

• Die meisten MKD-Patienten profitieren von einer Anti-IL-1-Therapie. Es kann jedoch auch eine Anti-IL-1-resistente Erkrankung auftreten. Beispiel. Tocilizumab (ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den Interleukin-6 (IL-6) -Rezeptor). Dieses Medikament wird angewendet, wenn die Patienten nicht auf Anakinra ansprechen. (Shendi et al. Behandelten eine junge Frau, bei der Anakinra mit Tocilizumab unwirksam war ). Es wurde festgestellt, dass es die biochemische und klinische Entzündung wirksam reduziert [30] .Stoffels et al. beobachtete eine Verringerung der Häufigkeit und Schwere der Entzündungsattacken, obwohl einer dieser beiden Patienten nach mehrmonatiger Behandlung ohne biochemische Entzündungsmarker anhaltend leichte Entzündungssymptome zeigte.

• Ein vorteilhafter Effekt der hämatopoetischen Stammzelltransplantation kann bei schweren Mevalonatkinase-Mangelzuständen eingesetzt werden ( bei einem Mädchen wurde eine Verbesserung der zerebralen Myelinisierung im MRT nach allogener Stammzelltransplantation beobachtet). Die Lebertransplantation hatte jedoch keinen Einfluss auf fieberhafte Anfälle bei diesem Patienten.

Behandlung von HIDS

• Canakinumab wurde zur Behandlung von HIDS zugelassen und hat sich als wirksam erwiesen.
• Die Immunsuppressiva Etanercept und Anakinra haben sich ebenfalls als wirksam erwiesen.
• Statine könnten den Mevalonatspiegel senken und werden derzeit untersucht.
• In einem kürzlich veröffentlichten Einzelfallbericht wurden Bisphosphonate als mögliche therapeutische Option hervorgehoben.

https://omim.org/entry/260920

https://omim.org/entry/610377

https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MVK

https://de.qaz.wiki/wiki/Mevalonate_kinase_deficiency