HIDS ist eine sehr seltene autoinflammatorische Erkrankung, die zu den periodischen Fiebersyndromen gehört.

Wie bei allen autoinflammatorischen Erkrankungen kommt es zu einer Aktivierung des angeborenen Immunsystems.Ein wichtiges – namensgebendes – Merkmal von HIDS sind erhöhte Blutspiegel von Immunglobulin D. Dies ist eine Antikörper-Art, die im Rahmen der Immunabwehr zur Bildung von Immunzellen beiträgt.
Es wurde erstmals 1984 bei 6 niederländischen Patienten beschrieben(7) . Es ist in Nordeuropa verbreitet, vor allem in Frankreich und den Niederländen (5).

Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt vor 6 Monaten. Bei 70-78% der Patienten tritt der erste Schub vor den ersten 12 Lebensmonaten auf(7). Die Schübe sind  bei Kindern am höchsten und nimmt mit zunehmendem Alter ab. Sie treten entweder spontan auf oder werden durch Impfungen, Infektionen und emotionale oder körperliche Belastung ausgelöst(4).

Wachstum und Entwicklung sind bei HIDS-Patienten typischerweise nicht beeinträchtigt.

HIDS ist ein autosomal-rezessiv vererbtes Syndrom und wird verursacht durch Mutationen im Gen für die Mevalonat-Kinase (MVK; 12q24).Deses Gen enthält die Information für das Enzym Mevalonatkinase (MVK), welches wichtig für den Cholesterolstoffwechsel ,Isoprenoid beteiligt ist und eine Rolle bei verschiedenen Zellprozessen spielt(5) .

In der Fieberperiode von HIDS-Patienten ist das Enzym weniger aktiv. Schübe  treten häufig als Folge von pyrogenen Infektionen oder Impfungen auf. Es wiederholt sich normalerweise alle 3-6 Wochen und verschwindet nach 3-7 Tagen.

Vor einer Krankheitsepisode haben die Patienten oft starke Kopfschmerzen und Schüttelfrost. Mit dem ersten Fieberschub folgen dann Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen , Arthralgie und zervikale Lymphadenopathie Hautläsionen auf.

Bei Schübe  werden bei 2/3 der Patienten Hautbefunde beobachtet. Der häufigste Hautbefund sind Papeln, die sich in Makula von 0,5 bis 2 cm verwandeln. Darüber hinaus sind Urtikaria Läsionen, ringförmige Erytheme und tastbare Purpura zu erkennen. Läsionen treten normalerweise am Rumpf und an den Extremitäten auf.

Obwohl die Histo-pathologische Untersuchung der Läsionen unterschiedlich ist, wird hauptsächlich eine Vaskulitis beobachtet (4,6-8).

Aphthen und manchmal Geschwüre im Genitalbereich treten bei 50% der Patienten auf. Bei diesen Patienten kann fälschlicherweise die Behçet-Krankheit diagnostiziert werden.

Differentialdiagnostisch müssen andere auto-inflammatorische Erkrankungen (Familiäres Mittelmeerfieber (FMF), TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS) und Muckle-Wells-Syndrom;, ausgeschlossen werden.

Das klinische Bild des HIDS ähnelt in vielerlei Hinsicht vom Periodischem Fieber- Aphtose-Pharyngitis-Adenitis (PFAPA)-Syndrom bei Kindern, dies kann evtl. zur fehl Diagnose führen.

Zur Diagnose führen die charakteristischen klinischen Symptome und der genetisch und biochemisch nachgewiesene MVK-Mangel.

• Während der Schübe stieg der Mevalonsäure-Spiegel im Urin an.
• Die Serum-IgD-Spiegel sind oft erhöht, bei Patienten unter 3 Jahren aber oft normal. (7)
• Bei 80% der Patienten werden erhöhte IgA-Spiegel gefunden. (8)
• Während einer Schubes werden die Blutsenkung und die Serumspiegel des C-reaktiven Proteins (CRP) und des IL-1, IL-6 und TNF-alpha erhöht.(4)

75% Patienten mit HIDS haben eine Mutation im MVK-Gen. Die Mutation im MVK Gen führt je nach Enzymspiegel zu unterschiedlichen Kliniken. Während sich das Hyper-IgD-Syndrom aufgrund einer Abnahme der Mevalonatkinase-Aktivität entwickelt, wird Mevalonsäureurie in ihrem vollständigen Mevalonatkinase-Mange(MVA)l beobachtet

Mevalonische Azidurie ( MVA) ist durch schwere Fieberattacken, Ataxie, geistige Behinderung und frühen Tod gekennzeichnet. Es ist immer noch unbekannt, wie die MVK-Genmutation bei bestehenden Mechanismen periodisches Fieber verursacht. Es wird jedoch angenommen, dass ein Produkt im MVK-Signalweg bei Infamazom- und IL-1β-Aktivität wirksam ist(15).

Bei starkem klinischem Verdacht sollte bei Patient entweder der genetische Serum-MevalonatKinase Enzym-Test oder der Urin-Mevalonsäure-Spiegel mit  IgD überprüft werden(7).

Als Komplikationen der Krankheit werden bei Erwachsenen Amyloidose, Adhäsionen im Bauchraum und, sehr selten, Gelenkkontrakturen gesehen.

Es gibt keine Standardbehandlung für HIDS. NSAIDs können symptomatische Vorteile bieten. Corticosteroide,

Es gibt keine wirksame Behandlung für HIDS.

• Der Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A (HMG-CoA) -Hemmer Simvastatin reduzierte jedoch die Anfallsdauer, wahrscheinlich weil HIDS eine Stoffwechselerkrankung ist, die mit einem MVK-Mangel in Verbindung mit der Cholesterinsynthese verbunden ist.

• Etanercept-Studien haben zu gemischten Ergebnissen geführt. Etanercept verringerte die Symptome bei 2 Patienten, veränderte jedoch nicht das Serum-IgD oder Urin-Mevalonat.

• Als IL-1-Antagonist wurde in jüngerer Zeit über Anakinra (IL-1ra) berichtet als über Etanercept.

       In einer geimpften Humanmodellstudie, in der die HIDS-Entzündungsattacken  zunahmen, stoppte Anakinra         die  Entzündung.

• NSAR, Colchicin und Glukokortikoide wurden nicht wirksam nachgewiesen.

• Die unten aufgeführten Medikamente wurden von der Food and Drug Administration (FDA) als Orphan-Produkte zur Behandlung dieser Krankheit zugelassen.

• Canakinumab ( Ilaris ) - Hergestellt von Novartis Pharmaceuticals Corporation Von der FDA zugelassene Indikation: Behandlung von Familiär Mittelmeerfieber (FMF) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten; zum Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodisch Syndrome (TRAPS) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten; und für Hyperimmunoglobulin-D-Syndrom (HIDS) / Mevalonat-Kinase-Mangel (MKD) bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten.

Referenzen:

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• Nursel Dilek
• Ümit Ukşal                                                   Turk J Dermatol 2014;8(4):216-222

Referenzen:

4. Hausmann JS, Dedeoglu F, Autoinflammatory Diseases in Pediatrics. Dermatol Clin. 2013; 31(3): 481-94.
5. Meiorin SM, Espada G, Rosè C. Autoinflammatory diseases in pediatrics. Arch Argent Pediatr. 2013; 111(3): 237-43.
6. Tripathi SV, Leslie KS. Autoinflammatory Diseases in Dermatology CAPS, TRAPS, HIDS, FMF, Blau, CANDLE. Dermatol Clin. 2013; 31(3): 387-404.
7. Hashkes PJ, Toker O. Autoinflammatory Syndromes. Pediatr Clin North Am. 2012; 59(2): 447-70.
8. Cush JJ. Autoinflammatory Syndromes. Dermatol Clin. 2013; 31(3): 471-80.