Verein der Seltenen Erkrankungen

 FMF (Familiäres Mittelmeer Fieber)
 Familiäres Mittelmeerfieber ist eine autoinflammatorische Erkrankung. Das bedeutet, dass im Körper sozusagen „von selbst“ Entzündungen entstehen. Diese Entzündungen lösen das Fieber oder die Schmerzen in Bauch und Gelenken aus. Die Ursache sind Veränderungen (Mutationen) in einem bestimmten Gen, dem MEFV-Gen. Diese Mutationen beeinflussen einen bestimmten Teil des Immunsystems so, dass eine Entzündung ausgelöst wird.
Familiäres Mittelmeerfieber (Familial Mediterranen Fever, FMF) ist ein vorwiegend im Mittelmeerraum verbreitetes monogenetisches und periodisch auftretendes Fiebersyndrom. 
Die immer wieder auftretenden Fieberschübe sind nicht durch eine Infektion oder eine rheumatische Erkrankung zu erklären. Bei der Untersuchung zeigt sich häufig eine Entzündung von Gelenken (Arthritis) und verschiedener Körperhöhlen (Polyserositis) mit Bauchschmerzen und Flüssigkeitsausschwitzungen (z. B. in die Bauchhöhle). 
Die Krankheit findet sich familiär gehäuft im Mittelmeerraum, vorwiegend in jüdischen (non-Ashkenazy Juden), armenischen, türkischen und arabischen Familien. 
Bisher wurden als Ursache 300 Mutationen im MEFV-Gen (16p13) beschrieben, das für das. Protein Pyrin/Marenostrin kodiert, das an der natürlichen Beendigung einer Entzündung beteiligt ist.
Die Lokalisation des Mutation bestimmt offenbar mit, wie ausgeprägt (homozygote M694V-Mutation sind mit schwererem Verlauf verbunden). und mit welcher Symptomatik die Krankheit verläuft.
So wird auch zu erklären versucht, dass in wenigen Fällen eine Symptomatik auftritt, obwohl nur ein FMF-mutiertes Gen (Mutation) vorhanden ist. Bei einigen  Patienten ist  eine Mutation im MEFV-Gen nicht nachweisbar, sodass es wahrscheinlich noch mehr genetische Ursachen gibt.. Meist sind solche klinischen Erscheinungsbilder für ein FMF untypisch und ähneln mehr einem Rheuma („Palindrome Rheumatismus“). 
In sehr seltenen Fällen jedoch ist die Symptomatik FMF-typisch, so dass hier von einem „autosomal dominantem Mittelmeerfieber“ gesprochen wird. Diese Form spricht offenbar wenig auf Colchicin an und mündet oft in einer Amyloidose im Innenorgane. 

Wie sich die Krankheit entwickelt, ist nicht völlig geklärt. Offenbar spielt Pyrin eine Rolle. 
Pyrin ist ein Proteinbestandteil, das in vielen Proteinen vorkommt, die an der Entstehung von Entzündungsprozessen und Apoptosen beteiligt sind. Es ist bei Patienten mit familiärem Mittelmeerfieber mutiert. Daher ist die natürliche Regulation von Mediatorstoffen (wie IL-1ß, Wirksamkeit über den Nuklear Transkription Faktor NF-KappaB) gestört.  Eine Blockade von IL-1 scheint eine wirksame Therapieoption darzustellen (s.u.).

Familiäres Mittelmeerfieber wird vererbt – es ist also nicht ansteckend. Meist beginnt es vor dem 30. Lebensjahr – bei mehr als der Hälfte der Patienten sogar vor dem zehnten Geburtstag. Nur 1% der Patienten haben Beschwerden nach Ihrem  40. Lebensjahr. 

Der Verdacht auf die Diagnose kommt zustande, wenn rezidivierende Fieberschübe auch mit Schüttelfrösten jedoch bei fehlendem Bakteriennachweis, mit Peritonitischen Bauchschmerzen, einer akuten Serositis im Bauch- und auch im Pleura Bereich (meist einseitige Pleuritis), mit Arthralgien und einer Sacroileitis auftreten.
Seltenerfinden. Myositis, Perikarditis, Vasculitis, chronische aseptische Hirnhautentzündung (Meningitis) mit der Mittelmeerfieber assoziiert. 
Bei Frauen können die Symptome menstruationsabhängig auftreten.

In der Regel kommt es zu einer spontanen Rückbildung des Fiebers nach wenigen Tagen.
Durch rezidivierende Entzündungen besteht das Risiko einer Amyloidose! Durch sie kann es zu einer Niereninsuffizienz kommen.

    Was sind die Symptome von FMF?

Die Krankheitsschübe dauern in der Regel ein bis vier Tage (mindestens 12 Stunden, höchstens 96 Stunden).. Zwischen den Schüben sind die Betroffenen frei von Beschwerden. Wie stark und wie häufig die Krankheitsschübe auftreten, kann sehr unterschiedlich sein, selbst bei ein und derselben Person. Bei familiärem Mittelmeerfieber können während eines Schubs folgende Symptome auftreten;

Fieber kann bis zu 40°C gehen, manchmal ist es sogar die einzige Beschwerde. Es gibt aber auch  Patienten, die keinen  Fieber währen ein Schub bekommen.

Bauchschmerzen kommen häufig vor und sind auf eine Entzündung der Abdominal Membran ohne nachweisliche Keime  zurückzuführen.
 Es sollte bei Bauchschmerzen unbedingt Cholezystitis, Blinddarmentzündung und Nierensteinen ausgeschlossen und auch unterschieden werden.

Bei Frauen können die Bauchschmerzen auch mit Menstruationsschmerzen und Beschwerden verwechselt werden.
Die  Periode kann auch Schübe auslösen.

Bei häufigen Bauchschmerzen, sowie anderen Beschwerden sollte man zur entsprechend richtigen Zeit folgende Blutwerte  wie Leukozyten zahl, Fibrinogen und/oder CRP untersuchen, um eine Erhöhung der Werte festzustellen.


Pleuritische Brustschmerzen treten bei mehr als 50% der Schübe auf. Sie entstehen durch eine Ansammlung von Flüssigkeit in der Lungenmembran, aufgrund von Entzündungen. Die Betroffenen klagen über starke Schmerzen beim  Atmen.

Perikarditis damit sind Brustschmerzen gemeint, die aufgrund einer Entzündung der Herzmembran vorher gehen.
Reduzierung und Linderung des Schmerzes kann durch nach vorne Beugen erreicht werden.

Arthritis ist eine Entzündung der Gelenke, in der Regel sind das Knie-, Knöchel- und Hüftgelenk betroffen. In seltenen Fällen sind kleine Gelenke charakteristisch betroffen. Diese Entzündungen dauern in der Regel 1-4 Wochen.

Erizepel-ähnlicher Ausschlag roter Hautausschlag, der sich unterhalb des Knies bei -20 Patienten entwickelt

Verstopfung (Obstipation) während eines Anfalls, gefolgt von Durchfall (Diarrhö).

Myalgie; Muskelschmerzen.

Beckenschmerzen können bei Frauen aufgrund einer Beckenentzündung auftreten.

Skrotale (Hodensack)Schmerzen können bei Männern aufgrund einer Entzündung von Tunika vaginales gesehen werden..

Vaskulitis kann mit Henoch Schönlein Purpura, Polyarthritis Nodosa und Morbus Behçet ,ADA2Mangel -Krankheiten assoziiert sein.

Es müssen Nicht alle dieser oben aufgeführten Symptome bei einem Schub vorhanden sein, jedoch können Patienten  mehrere Symptome gleichzeitig in einem Schub erleben.

Mögliche Auslöser sind: Stress, Kälteexposition, fettreiche Mahlzeiten, Infektionen, einige Medikamente, Menstruation.
Leichte Symptome (Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Dyspnoe, Arthralgie, Kreuzschmerzen, Asthenie und Angst) gehen den Attacken voraus und dauern etwa 17 Stunden.

Colchicin ist das Medikament zur Behandlung des FMF. Es eliminiert die FMF-Attacken und verhindert das Auftreten einer Amyloidose Typ AA. Die Dosierung reicht von 0.03 mg/kg Körpergewicht/Tag bis zu einem Maximum von 3 mg/Tag und muss lebenslänglich regelmäßig eingenommen werden.

Während einer Schubs können nicht-steroidale Antirheumatika verordnet werden.
Anakinra, Canakinumab, Interferon-alpha und selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) können eine Alternative darstellen .
Zur Vermeidung einer Amyloidose sollen die Patienten halbjährlich untersucht und ihr Serum-Amyloid A-Protein (SAA) sowie Ihre Organfunktionen kontrolliert werden.

 
Was sind die KOMPLIKATIONEN des familiären Mittelmeerfiebers?
 -  FMF-Patienten leiden häufiger unter weiteren Erkrankungen, die sich durch eine Entzündung der Blutgefäße (Vaskulitis) bemerkbar machen. Dazu zählen z. B. Purpura Schönlein-Henoch und Polyarteriitis nodosa. 

-Die schwerwiegendste Komplikation bei unbehandelten FMF-Patienten ist die Entstehung einer Amyloidose. Amyloid ist ein spezielles Protein (Eiweiß), das sich in bestimmten Organen, wie z. B. Niere, Darm, Haut und Herz, ablagert, und allmählich zu einem Verlust der Organfunktion, insbesondere der Niere, führt.
 Eine Amyloidose tritt nicht nur bei FMF auf, sondern kann auch bei anderen nicht ausreichend behandelten chronisch entzündlichen Erkrankungen zu Komplikationen führen. Wenn eine Urinuntersuchung das Vorliegen von Proteinen (Eiweißen) ergibt, kann dies ein Hinweis für Amyloidose sein. Die Diagnosesicherung erfolgt durch den Nachweis von Amyloid in Darm oder Niere.Patienten , die mit Colchicin in einer angemessenen Dosierung behandelt werden (s.u. medikamentöse Therapie), sind vor dieser lebensbedrohlichen Komplikation geschützt.

- Amyloidose kann eine 
Nierenvenenthrombose (Gefäßverschluss) verursachen
 
- Bei Beteiligung des Hüftgelenks (2%) entwickelt sich eine chronische Arthritis (Gelenkentzündung) und schädigt das
Gelenk. Dies führt zu einer Behinderung.

- Dauerhafte unbehandelte Schübe führen zur Unfruchtbarkeit.

- Schübe während der Schwangerschaft verursachen Fehlgeburten (Verlust des Babys).
Welche LABORTEST werden bei FMF durchgeführt?
-Die Verdachtsdiagnose kann häufig klinisch und aufgrund der Familienanamnese gestellt werden und ggf. durch eine probatorische Colchizin-Therapie über ein halbes Jahr bestätigt werden.

-Auch eine genetische Analyse kann die Diagnose bestätigen – allerdings weisen nur etwa 70–80% der Betroffenen eine der bekannten MEFV-Mutationen auf.

-Während der Schübe kann anhand von Entzündungsparametern (BSG, C-reaktives Protein, großes Blutbild, Fibrinogen spätestens 24–48 Stunden nach Beginn des Anfalls) das Ausmaß der Entzündung bestimmt werden.

-Zur Früherkennung einer Amyloidose sollen die Patienten halbjährlich untersucht und kontrolliert werden( Abdominal-, Lungen-,  Hodensack-  Herz, Niere, Milz Leber )  

-Während der Schübe müssen andere Ursachen der Beschwerden ausgeschlossen werden. Dazu gehören z.B.
andere Ursachen der Bauchschmerzen (chirurgisch, urologisch, gynäkologisch) ,akutes Koronarsyndrom bei Brustschmerzen,infektiöse Arthritiden                                       
Medikation
Eine Heilung des FMF ist nicht möglich.
Der Einsatz des Wirkstoffs Colchicin ist die bekannteste Therapie des familiären Mittelmeerfiebers. Colchicin ist ein Alkaloid (chemischer Stoff aus der Natur) der „Herbstzeitlosen“  Pflanze. Es wird auch bei akuten Gichtanfällen eingesetzt. Der Wirkstoff stört die Zellteilung, hemmt in der Folge Entzündungsreaktionen und reduziert die Körpertemperatur bei Fieber.
Colchicin eliminiert die FMF-Attacken, verbessert die Lebensqualität und verhindert das Auftreten einer Amyloidose Typ AA. Die Dosierung reicht von 0.03 mg/kg Körpergewicht/Tag bis zu einem Maximum von 3 mg/Tag.

Wichtig ist: Die Patienten müssen das Medikament ein Leben lang regelmäßig und in der mit dem Arzt abgestimmten Dosierung einnehmen. Bei richtiger Anwendung verschwinden bei ca. 60 % aller Patienten die Schübe komplett, bei 30 % verbessern sich die Symptome – bei 5 bis 10 % spricht das Medikament leider nicht an.

Bei manchen Patienten kann sich eine Colchicin-Resistenz entwickeln. Wenn trotz einer regelmäßigen Einnahme wiederholt Krankheitsschübe auftreten und bestimmte Entzündungswerte dauerhaft (nicht nur im Schub) erhöht sind, ist davon auszugehen, dass Colchicin keine Wirkung zeigt. In diesem Fall muss der behandelnde Arzt eine andere Therapie des familiären Mittelmeerfiebers veranlassen.

Im Resistenzfall können Anti-Interleukin 1-Behandlungen verwendet werden.
Die dafür angewandten Medikamente sind die biologische Medikamente, die sogenannten Interleukin 1 Blocker wie Anakinra (Kineret), Canacinumab (Ilaris), Rilonacept (Arcalyst) und Gevokizumab.
In der Türkei und Deutschland  wird  Anakinra (Kineret), und  Canacunimab (Ilaris) zur Behandlungen von FMF verordnen. 
Unter der Behandlungen von immunsuppressiven Medikamenten erhöht sich die Anfälligkeit für schwere Infektionen. Sollte eine bakterielle Infektion während einer Behandlung mit Anakinra und Canacinumab auftreten, muss die Behandlung damit unterbrochen werden, bis die bakterielle Infektion ausgeheilt ist.

Der Patient sollte während der Behandlung mit Interleukin 1 Blocker in engem Kontakt mit dem behandeln Arzt sein.
In seltenen Fällen werden bei einigen resistenten Patienten Anti-TNF-Behandlungen verschrieben.
Für Patienten welche die biologischen angegebene Medikamente  nicht vertragen, wird eine Interferon Alpha Behandlungen verordnet.Im Fall von starken Muskelschmerzen, kann zusätzlich eine niedrig dosierte Prednison Gabe angewandt werden.
Während der Schübe lassen sich die Symptome mit NSAR und Antipyretika lindern.

* Am 28. April 2020 hat die EU-Kommission eine Indikationserweiterung für Kineret® (Anakinra) genehmigt: Ab sofort ist das Medikament auch zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers (FMF) zugelassen. Grundlage für die Entscheidung war ein positives wissenschaftliches Gutachten des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) vom 26. März 2020.
*Ilaris wird für die Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers (FMF) (zeit 2016 Zugelassen für FMF)angewendet.beide Medikamente sollte gegebenenfalls in Kombination mit Colchicin verabreicht werden.
Verträglichkeit und Nebenwirkungen

Colchicin ist im Allgemeinen gut verträglich und hat keine signifikanten Nebenwirkungen. Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung können Bauchschmerzen und Durchfall sein. Diesen durch Colchicin bedingten Durchfall kann man durch Diätmaßnahmen reduzieren.

In seltenen Fällen kann es zu Haarausfällen führen. Es kann sicher während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.

Durch das Absetzen von Colchicin während der Schwangerschaft, kann ein Schub einen Schwangerschaftsverlust verursachen. Daher sollte während der Schwangerschaft, sowie vor der Schwangerschaft, die entsprechende Colchicin Dosis eingenommen werden, damit es die Schübe unter Kontrolle gehalten wird.


Die Tabletten werden in der Regel 2 bis 3 mal, auf den Tag verteilt eingenommen. Die Dosierung liegt zwischen 2 bis 4 je0,5mgTabletten und wird vom Arzt vorgeschrieben. 

Sollte sich der Tagesablauf verändern oder eine Tabletteneinnahme vergessen worden sein, kann dies bei der nächsten Einnahme nachgeholt werden! 

Ebenso ist es möglich die Gesamtdosis auf einmal zu nehmen. Dies ist jedoch in den meisten Fällen nicht so verträglich, wie eine Aufteilung über den Tag. 


Wenn die tägliche Medikamentendosis eines Erkrankten reduziert wird oder dieser eine  Medikamenteneinnahme vergisst, können Schübe ausgelöst werden. Daher ist es wichtig Colchicin sehr regelmäßig und verlässlich anzuwenden. 

Hilfreich können hier Apps zur Erinnerung der Medikamenten Einnahme sein.


In Deutschland sowie der Türkei werden Colchicin enthaltene Tabletten in der stärke von 0,5 mg verkauft.

in anderen Länder der EU werden auch höher dosierte Tabletten verkauft. ( 1 mg bis 1,5 mg)

Bestimmte Colchicin Tabletten können bei Bedarf auf ärztliche Verschreibung aus anderen Länder (Europa) bezogen werden.

Schwangerschaft &FMF
Familiäres Mittelmeerfieber verursacht Unfruchtbarkeit oder Fehlgeburt bei etwa einem Drittel der Frauen, weil sich Geschwulste bilden, die die Konzeption behindern. Bei Frauen mit familiärem Mittelmeerfieber enden ca. 20–30% der Schwangerschaften in einer Fehlgeburt. Nach Therapie beginn mit Colchicin, und regelmäßiger Einnahme des Medikamentes, besteht diese  Gefahr nicht mehr. 
Das Medikament muss während der Schwangerschaft und Stillzeit weiterhin eingenommen
werden.

Tipps für den Alltag

Makrolide, Diltiazem, Grapefruit und Cyclosporin sollten unter Colchicin-Einnahme gemieden werden ! Hier kann es zu einer schweren Toxizität kommen.

Colchicin kann eine B 12-Malabsorption verstärken und in seltenen Fällen Alopezie und Knochenmarkinsuffizienz verursachen.

Eine renale Amyloidose macht evtl. eine Dialyse und Organtransplantation erforderlich. Regelmäßige Kontrollen sind hier notwendig.

      Tel-Hashomer-Kriterien  für die FMF -Diagnose

Die Tel-Hashomer-Kriterien verlangen für die Diagnose, dass zwei große Kriterien (Fieber und Serositis, Amyloidose AA, Wirksamkeit von Colchicin) und zwei kleine Kriterien (rezidivierende Fieber-Attacken, Erysipel-ähnliches Erythem, Verwandte mit FMF) vorhanden sind.


Der positive Voraussagewert einer genetischen Analyse beträgt nur 70-80%.

Hauptkriterien:

  • Peritonitis
  • Pleuritis (einseitig) oder Perikarditis
  • Monarthritis (Hüfte, Knie, OSG)
  • wiederholende, selbstlimitierende Fieberattacken
  • Muskelschmerzen
  • Gutes Ansprechen auf Colchicin

Nebenkriterien

  • Positive Familienanamnese
  • Passender ethnischer Hintergrund
  • rez. Fieberattacken
  • Erysipel-ähnliches Exanthem
  • symptofreie Intervalle
  • spontane Remissionen
  • Symptome, die Bettruhe erfordern
  •  Episodische Proteinurie oder Hämaturie


Geschrieben von Prof. Dr. Nuran Türkçapar (aktualisiert, 02.12.2018)
https://www.romatizmahastaliklari.com/ailevi-akdeniz-atesi-fmf-hastaligi/
weitere Quellen; www.medicoconsult.de, www.medizin3.uk-erlangen.de www.medical-tribune.de, https://www.medizin3.uk-erlangen.de/universitaetsmedizin/krankheitsbilder/familiaeres-mittelmeerfieber-fmf/
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